第二章第二章药物组成工艺道路的规划和挑选药物组成工艺道路的规划和挑选榜首节 概 述榜首节 概 述 药物研讨的过程：药物研讨的过程：确认药物效果靶点点确认药物效果靶先导化合物物先导化合有用化合物物有用化合研讨中新药（（IND ））研讨中新药请求出产产请求生•依据社会的潜在需求量确认出产规划，依据社会的潜在需求量确认出产规划，•需求留意药物工艺道路的工业化、最优化和下降出产本钱。需求留意药物工艺道路的工业化、最优化和下降出产本钱。重视研讨速度、产品质量、稳定性、药效，较少关怀本钱。定性、药效，较少关怀本钱。重视研讨速度、产品质量、稳 工...

　　第二章第二章药物组成工艺道路的规划和挑选药物组成工艺道路的规划和挑选榜首节 概 述榜首节 概 述 药物研讨的过程：药物研讨的过程：确认药物效果靶点点确认药物效果靶先导化合物物先导化合有用化合物物有用化合研讨中新药（（IND ））研讨中新药请求出产产请求生依据社会的潜在需求量确认出产规划，依据社会的潜在需求量确认出产规划，需求留意药物工艺道路的工业化、最优化和下降出产本钱。需求留意药物工艺道路的工业化、最优化和下降出产本钱。重视研讨速度、产品质量、稳定性、药效，较少关怀本钱。定性、药效，较少关怀本钱。重视研讨速度、产品质量、稳 工艺道路：工艺道路：（以结构简略的化工产品为开始质料）（以结构简略的化工产品为开始质料）具有具有工业出产价值工业出产价值的组成途径，称为药物的工艺道路或技能道路。术道路。（全组成（全组成or半组成）半组成）的组成途径，称为药物的工艺道路或技药物出产工艺道路是药物出产技能的根底和依据。它的技能先进性和经济合理性，是衡量出产技能凹凸的规范。度。药物工艺道路的药物工艺道路的规划药物工艺道路的药物工艺道路的挑选药物出产工艺道路是药物出产技能的根底和依据。它的技能先进性和经济合理性，是衡量出产技能凹凸的尺规划无现成的工艺道路，则需规划。无现成的工艺道路，则需规划。挑选有多条工艺道路，则需择优。有多条工艺道路，则需择优。 抱负的药物工艺道路抱负的药物工艺道路）化学组成途径简易，即原辅材料转化为药物的道路要简略；的道路）需求的原辅材料少而易得，量足；）需求的原辅材料少而易得，量足；3）中间体易纯化，质量可控，可接连操作；）中间体易纯化，质量可控，可接连操作；4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；5）设备要求不严苛；）设备要求不严苛；6 ））“三废三废”少，易于管理；少，易于管理；7）操作简洁，经别离易于到达）操作简洁，经别离易于到达药用规范8）收率最佳，本钱最低，经济效益最好。）收率最佳，本钱最低，经济效益最好。）化学组成途径简易，即原辅材料转化为药物药用规范；； 过程和要求：过程和要求：1. 文献调研文献调研，写出总述陈述和研讨方案；，写出总述陈述和研讨方案；2. 依照《新药批阅办法》，供给组成道路、反响条件、精制办法；确证结构；出产中或许发生的杂质、质量规范；稳定性实验数据；稳定性实验数据；“三废三废”处理等；处理等；3. 重视运用生物技能。重视运用生物技能。依照《新药批阅办法》，供给组成道路、反响条件、精制办法；确证结构；出产中或许发生的杂质、质量规范； 1. 文献调研文献调研，写出总述陈述和研讨方案；，写出总述陈述和研讨方案；1）必须先对相似的化合物进行国内外文献材料的调查和研讨工作。的调查和研讨工作。2）优选一条或若干条技能先进，操作条件切实可行，设备条件简略处理，原辅材料有牢靠来历的技能道路）写出文献总结和出产研讨方案（包含多条技能道路的比照实验）。术道路的比照实验）。）必须先对相似的化合物进行国内外文献材料）优选一条或若干条技能先进，操作条件切实可行，设备条件简略处理，原辅材料有牢靠来）写出文献总结和出产研讨方案（包含多条技 新药（化学药品）申报材料新药（化学药品）申报材料项目项目榜首部分 总述材料榜首部分 总述材料1．新药称号（包含通用名、化学名、英文名、汉语拼音。凡专拟定的称号，应阐明依据），选题的意图与依据，国内外有关该品研讨现状或出产、运用状况的总述。或出产、运用状况的总述。2．研发单位研讨工作的总述。．研发单位研讨工作的总述。3．产品包装、标签规划样稿。．产品包装、标签规划样稿。4．运用阐明书样稿。．运用阐明书样稿。．新药称号（包含通用名、化学名、英文名、汉语拼音。凡专拟定的称号，应阐明依据），选题的意图与依据，国内外有关该品研讨现状 第二部分 药学材料第二部分 药学材料5．质料药出产工艺的研讨材料及文献材料；制剂处方及工艺的研讨材料及文献材料。及工艺的研讨材料及文献材料。6．确证化学结构或组分的实验材料及文献材料。．确证化学结构或组分的实验材料及文献材料。7．质量研讨工作的实验材料及文献材料。包含理化性质、纯度查看、溶出度、含量测定筹。质、纯度查看、溶出度、含量测定筹。8．质量规范草案及起草阐明，并供给规范品或对照品。．质量规范草案及起草阐明，并供给规范品或对照品。9．临床研讨用的样品及其查验陈述书（请求临床时报送）或出产的样品送）或出产的样品3～～5批及其查验陈述书（请求出产时报送）。产时报送）。10．稳定性研充的实验材料及文献材料。．稳定性研充的实验材料及文献材料。11．产品包装材料及其挑选依据。．产品包装材料及其挑选依据。．质料药出产工艺的研讨材料及文献材料；制剂处方．质量研讨工作的实验材料及文献材料。包含理化性．临床研讨用的样品及其查验陈述书（请求临床时报批及其查验陈述书（请求生新药（化学药品）申报材料项目新药（化学药品）申报材料项目 第三部分 药理毒理材料第三部分 药理毒理材料12．首要药效学实验材料及文献材料。．首要药效学实验材料及文献材料。13．一般药理研讨的实验材料及文献材料。．一般药理研讨的实验材料及文献材料。14．急性毒性实验材料及文献材料。．急性毒性实验材料及文献材料。15．长时间毒性实验材料及文献材料。．长时间毒性实验材料及文献材料。16．部分用药毒性研讨的实验材料及文献材料，全身用药的过敏、溶血性、血管刺激性等实验材料及文献材料敏、溶血性、血管刺激性等实验材料及文献材料17．复方制剂中多种组分药效、毒性、药代动力学相互影响的试材料及文献材料。试材料及文献材料。18．致骤变实验材料及文献材料。．致骤变实验材料及文献材料。19．生殖毒性实验材料及文献材料。．生殖毒性实验材料及文献材料。20 . 致癌实验材料及文献材料。致癌实验材料及文献材料。21．依赖性试材料及文献材料。．依赖性试材料及文献材料。22．药代动力学实验材料及文献材料。．药代动力学实验材料及文献材料。．部分用药毒性研讨的实验材料及文献材料，全身用药的过．复方制剂中多种组分药效、毒性、药代动力学相互影响的新药（化学药品）申报材料项目新药（化学药品）申报材料项目 第四部分 临床材料第四部分 临床材料23. 供临床医师参看的药理、毒理研讨及文献的总述。述。24. 临床研讨方案及研讨方案。临床研讨方案及研讨方案。25. 临床研讨总结材料（包含知情同意书、道德委员会同意件）。员会同意件）。供临床医师参看的药理、毒理研讨及文献的综临床研讨总结材料（包含知情同意书、道德委新药（化学药品）申报材料项目新药（化学药品）申报材料项目 过程和要求：过程和要求：1. 文献调研，写出总述陈述和研讨方案；文献调研，写出总述陈述和研讨方案；2. 依照《新药批阅办法》，供给组成道路、反响条件、精制办法；确证结构；出产中或许发生的杂质、质量规范；稳定性实验数据；稳定性实验数据；“三废三废”处理等；处理等；3. 重视运用生物技能。重视运用生物技能。依照《新药批阅办法》，供给组成道路、反响条件、精制办法；确证结构；出产中或许发生的杂质、质量规范； 第二节 药物工艺道路的规划第二节 药物工艺道路的规划研讨含义：研讨含义：［1. 天然药物的全组成或半组成；天然药物的全组成或半组成；2. 具有临床价值的药物赶快进行规划出产；具有临床价值的药物赶快进行规划出产；3. 引进或正在出产种类，工艺道路的改善和改造。引进或正在出产种类，工艺道路］］ 第二节 药物工艺道路的规划第二节 药物工艺道路的规划药物结构的分析：药物结构的分析：在规划药物的组成道路时，首要应从分析药物的化学结构下手，然后依据其结构特色，采纳相应的规划办法。相应的规划办法。在规划药物的组成道路时，首要应从分析药物的化学结构下手，然后依据其结构特色，采纳 药物分析的办法：药物分析的办法：1）对药物的化学结构进行全体及部位分析时，应首要首要辨明主环与侧链，根本骨架与功用基团辨明主环与侧链，根本骨架与功用基团，从而澄清这些功用基以何种办法和方位同主环或根本骨架衔接。本骨架衔接。2）研讨分子中各部分的结合状况，找出易拆键部位。键易拆的部位也便是规划组成道路时的衔接点以及与杂原子或极性功用基的衔接部位。点以及与杂原子或极性功用基的衔接部位。3）考虑根本骨架的组合办法，构成办法；）考虑根本骨架的组合办法，构成办法；4）功用基的引进、改换、消除与维护；）功用基的引进、改换、消除与维护；5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称组成等。）手性药物，需考虑手性拆分或不对称组成等。）对药物的化学结构进行全体及部位分析时，应，从而澄清这些功用基以何种办法和方位同主环或基）研讨分子中各部分的结合状况，找出易拆键部位。键易拆的部位也便是规划组成道路时的衔接 苯丙酸类抗炎药苯丙酸类抗炎药（（2－芳基丙酸）（－甲基芳基乙酸）（－甲基芳基乙酸）CH3－芳基丙酸）H3CH3CCOOHCH3COOHOH3COH3CHCOOHs-(+)-萘普生布洛芬酮洛芬吡洛芬CH3COOHNCl 药物结构的分析：药物结构的分析：化学结构测定材料对规划工艺道路也很重要。在用降解法测定化学结构时，某个降解产品很或许被考虑作为该药物的要害中间体。近代物理办法作为测定天然产品结构的手法已逐渐替代化学降解，研讨其化学结构特色，对进行合理的药物规划很有协助。规划很有协助。组成子（组成子（synthon）、堵截（）、堵截（disconnection），组成砌块组成砌块等概念。药物工艺道路规划的首要办法有：药物工艺道路规划的首要办法有：类型反响法、分子对称法、追溯求源法、模仿类推法、光学异构体拆分法类推法、光学异构体拆分法等。化学结构测定材料对规划工艺道路也很重要。在用降解法测定化学结构时，某个降解产品很或许被考虑作为该药物的要害中间体。近代物理办法作为测定天然产品结构的手法已逐渐替代化学降解，研讨其化学结构特色，对进行合理的药物），等概念。类型反响法、分子对称法、追溯求源法、模仿等。 一、类型反响法一、类型反响法类型反响法类型反响法指使用常见的典型有机化学反响与组成办法进行的组成规划。首要包含各类有机化合物的通用组成办法，官能团的构成与转化的单元反响，人名反响等。团的构成与转化的单元反响，人名反响等。关于有显着类型结构特色以及官能团特色的化合物，可采用此种办法进行规划物，可采用此种办法进行规划。指使用常见的典型有机化学反响与组成办法进行的组成规划。首要包含各类有机化合物的通用组成办法，官能关于有显着类型结构特色以及官能团特色的化合。例例1：半组成 青霉素 的一般办法：半组成 青霉素 的一般办法 例例1：半组成 青霉素 的一般办法：：半组成 青霉素 的一般办法：? 以以6－氨基青霉烷酸－氨基青霉烷酸（再接上各种再接上各种 酰胺（6－侧链。－APA））为根本母核，为根本母核，酰胺 侧链。NOS4HHNHCOOH123567ONOS4HHH2NCOOH123567 6－－APA 的取得办法：的取得办法：? 从不加前体的青霉素发酵液中别离得到，从不加前体的青霉素发酵液中别离得到，? 很多的很多的6－－APA仍是从青霉素仍是从青霉素G用酶解或化学裂解的办法取得。解的办法取得。用酶解或化学裂NOS4HHNHCOOH123567ONOS4HHH2NCOOH123567青霉素酰化酶6 - APA 侧链接入的四种办法：侧链接入的四种办法：?酰氯法：酰氯法：酸酐法：?酸酐法：? DCC法：将侧链酸与将侧链酸与6－率高，过程短，但本钱高。率高，过程短，但本钱高。固相酶法：将具有催化活性的酶，固定在必定空间内，催化侧链酸与空间内，催化侧链酸与6－简略，收率高，但要确保酶的催化活性较困难。简略，收率高，但要确保酶的催化活性较困难。法：N，，N－二环己碳二亚胺－二环己碳二亚胺为缩合剂，－APA在有机溶剂中进行缩合，收在有机溶剂中进行缩合，收为缩合剂，?固相酶法：将具有催化活性的酶，固定在必定－APA直接缩合，工艺直接缩合，工艺NCNDCC 苯唑西林（酰氯法）苯唑西林（酰氯法）强碱易导致分化分化强碱易导致NOS4HHH2NCOOH123567ONOCl+NH4ClNOS4HHNHCOOH123567ONOCH3COONaCH3OHT.M.6 - APANOS4HHNHCOOH123567ONO苯唑青霉素 苯唑西林（酰氯法）苯唑西林（酰氯法）组成替代异噁唑酸的通用办法组成替代异噁唑酸的通用办法CHOH2NOH . HClCHNOHCl2CNOHClCH3COCH2COOC2H5OH-CNOHCHCOOC2H5COCH3NOCCOOC2H5OHCH3- H2ONOCCOOC2H5CH31. NaOH2. HClNOCCOOHCH3SOCl2NOCCH3OCl6 -APA 氨苄西林（酸酐法）氨苄西林（酸酐法）与氨基缩合，维护氨基维护氨基与氨基缩合，除掉维护基除掉维护基HCCOOHD(-)--氨基苯乙酸NH2CH3COCH2COOC2H5HCCOOHNHCH3CHCOOC2H5D(-)-D(-)-D(-)-(CH3)3CCOClHCNHCH3CHCOOC2H5D(-)-COOCOC(CH3)36 - APAHCNHCH3CHCOOC2H5HD(-)-CONOS4HHNCOOH123567H2 / Pd - C或 OH-NOS4HHNHCOOH123567ONH2氨苄西林特戊酰氯特戊酰氯 一、类型反响法一、类型反响法类型反响法类型反响法指使用常见的典型有机化学反响与组成办法进行的组成规划。首要包含各类有机化合物的通用组成办法，官能团的构成与转化的单元反响，人名反响等。团的构成与转化的单元反响，人名反响等。关于有显着类型结构特色以及官能团特色的化合物，可采用此种办法进行规划物，可采用此种办法进行规划。指使用常见的典型有机化学反响与组成办法进行的组成规划。首要包含各类有机化合物的通用组成办法，官能关于有显着类型结构特色以及官能团特色的化合。例例2：抗霉菌药物 克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）：抗霉菌药物 克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑） 例例2：抗霉菌药物 克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）的组成（邻氯代三苯甲基咪唑）的组成：抗霉菌药物 克霉唑? C－与卤...